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西元前十七世紀，西域地區已出現城邦，憑著其地理優勢，逐漸發展成更具規模的政治體系。大大小小的國家在往後多年興衰消亡。

西元前一〇四年，為了得到汗血寶馬和爭一口氣，漢武帝派李廣利發兵攻打大宛（今烏茲別克周圍），四年始得勝。大宛一直是西域地方的強國，被漢朝擊敗後，沿線諸國懼怕，雖然仍臣屬於匈奴，但紛紛遣使與西漢維繫關係，中原與西域往來更加頻繁，因此漢朝從敦煌到羅布泊沿途皆修建烽燧亭關，又在渠犁（今庫爾勒）、輪台屯田，支應漢使來往，並設「西域都護」一職統攝相關事務，從玉門關、陽關以西，巴爾喀什湖、今塔什干以東，皆為勢力範圍。

新莽時期及東漢時期，兩度因為匈奴再度壯大，西域都護因此廢置。魏晉時期則設有西域長史府。南北朝時，西域各國大部分臣服於北朝，其後高昌崛起，相繼將西域諸國併入版圖，新疆大致皆在高昌轄下。

唐太宗時，派侯君集滅高昌，設置高昌縣，西域各國才復臣服大唐。唐也設安西都護府及北庭都護府進行管理，再規劃成隴右道，設立安西四鎮：龜茲（今庫車）、于闐（今和田）、疏勒（今喀什）、碎葉城（今吉爾吉斯坦的阿克‧ 貝希姆），玄宗時則以焉耆取代碎葉設鎮，為西域地區的主要城市。

唐高宗在位時，唐朝疆域最為廣大，鹹海以東盡為唐版圖。安史之亂前，「天下稱富庶者無如隴右！」可惜的是，亂後唐朝自顧不暇，也逐漸放棄了對這塊區域的掌控。宋時西遼遷往此地，後被元所滅，一直到了清高宗時，滅了當時統治西域的蒙古準噶爾部，大量移民，設新疆省。

地廣人稀、小國林立的西域，光是《漢書》就收入了五十多個國家，撰寫《大寫西域》（上、中、下）三冊鉅著的作著高洪雷盤點，在西域都護府轄內共有四十八國，依地理位置主要可分為：「絲路北道」十一國、「絲路南道」十一國、「蔥嶺（今帕米爾高原）」十國、「天山」十六國。

兼併不斷進行著，東漢時期成三十三個，魏晉時再進一步合併為八個，然後唐滅高昌，焉耆、疏勒分別被吐蕃、西回鶻占領，宋時于闐與龜茲也相繼滅亡，再加上沙漠化、海上絲路的興起等原因，西域古國遂全部消失在金黃沙丘下，徒留曾經的霓虹。